最近科學(xué)家在一些曾在南亞接受過(guò)醫(yī)療服務(wù)或旅游的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種幾乎能抵御所有抗生素的超級(jí)細(xì)菌。更為嚴(yán)重的是，其中一些病人由于感染病況過(guò)于嚴(yán)重已不治身亡。截至目前，英國(guó)、美國(guó)、加拿大等國(guó)家都出現(xiàn)了感染這類(lèi)細(xì)菌的疑似感染甚至死亡病例，最新的消息是一位去印度旅游的日本人也感染了超級(jí)細(xì)菌，加拿大相關(guān)省份已要求為“超級(jí)細(xì)菌”感染爆發(fā)做好準(zhǔn)備。這一切都顯示出，在抗生素研發(fā)與細(xì)菌進(jìn)化的賽跑中，后者再一次沖刺上來(lái)，同時(shí)也使得剛剛從甲型H1N1流感風(fēng)波中平復(fù)過(guò)來(lái)的世界似乎又一次處于疾病流行的邊緣。
新基因惹的禍
英國(guó)卡迪夫大學(xué)、英國(guó)健康保護(hù)署和印度馬德拉斯大學(xué)的研究者共同完成了這項(xiàng)研究。科學(xué)家在印度、巴基斯坦和英國(guó)的患者身上采集得到了180份細(xì)菌分離物，發(fā)現(xiàn)從中得到的大部分大腸桿菌和肺炎克雷伯菌都存在超強(qiáng)的耐藥性，僅有替加環(huán)素和粘菌素能夠?qū)⑵渲品＿M(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，超強(qiáng)抗藥性的秘密就隱藏在細(xì)菌體內(nèi)的一種質(zhì)粒上。
和人類(lèi)一樣，細(xì)菌的生理生化特征從本質(zhì)上依然是由基因決定的。不過(guò)細(xì)菌的大部分基因在成串排列在染色體的同時(shí)，還有一部分游離在染色體之外。質(zhì)粒就是這些游離基因的重要載體。細(xì)菌中的質(zhì)粒不但能自主復(fù)制，傳遞給子代，還能在細(xì)菌之間轉(zhuǎn)移。也就是說(shuō)，本來(lái)不具備某種性狀(如抗藥性)的細(xì)菌承接了來(lái)自其他細(xì)菌的抗藥質(zhì)粒后，搖身一變也能成為抗藥菌的一員�？茖W(xué)家此次發(fā)現(xiàn)的質(zhì)粒上攜帶一種名為NDM-1(新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1)的新基因，該基因編碼的酶具有分解抗生素上β-內(nèi)酰胺環(huán)的能力，而這個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)正是大部分抗生素殺滅細(xì)菌的命門(mén)所在。
難分勝負(fù)的競(jìng)爭(zhēng)
抗生素與致病菌難解難分的較量還要追溯到1928年，當(dāng)時(shí)在英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院工作的弗萊明醫(yī)生在他不甚整潔的實(shí)驗(yàn)室中第一次發(fā)現(xiàn)了一株能夠產(chǎn)生青霉素的霉菌。后來(lái)在牛津大學(xué)科學(xué)家錢(qián)恩和耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)教授富爾頓的繼續(xù)努力之下，青霉素迅速付諸實(shí)用并進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段。它那高效低毒的抗菌性能拯救了無(wú)數(shù)在二戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上受傷的生命。很多不治之癥——如猩紅熱、白喉、肺炎、梅毒等——在青霉素摧枯拉朽般的威力之下，都受到了有效抑制。因?yàn)檫@一成就上述三人共同分享了1945年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。不過(guò)，在獲獎(jiǎng)演說(shuō)中，先知先覺(jué)的弗萊明就敏銳地預(yù)言道：“在不久的將來(lái)，青霉素就將在世界普及。缺乏藥品知識(shí)的患者很容易會(huì)減少劑量，不足以殺滅他體內(nèi)的所有細(xì)菌，從而使菌種產(chǎn)生抗藥性。”
青霉素在世界范圍內(nèi)的廣泛使用很快成為現(xiàn)實(shí)，但不幸的是，弗萊明關(guān)于抗藥性的預(yù)言同樣一語(yǔ)成讖。青霉素的主要功能基團(tuán)β-內(nèi)酰胺環(huán)能夠干擾病菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌溶解死亡，從而起到殺菌抑菌作用。然而，刻在基因組深處的生存渴望讓細(xì)菌不甘坐以待斃。通過(guò)進(jìn)化，有些細(xì)菌獲得分解內(nèi)酰胺環(huán)的能力。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在各種各樣的細(xì)菌中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)酰胺酶超過(guò)了200種。這些酶都可以打開(kāi)常見(jiàn)的青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉素類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酰胺環(huán)。另外一些細(xì)菌借助突變，降低了自身與青霉素的親和力，同樣具備了抗藥性。而科學(xué)家為了規(guī)避細(xì)菌的這些能力，通過(guò)對(duì)青霉素加以改造或瞄準(zhǔn)新的抗菌靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出了第二代、第三代抗生素，不斷消解細(xì)菌的抗藥性，護(hù)佑著人類(lèi)的健康。就這樣，這一對(duì)兒賽道上的對(duì)手你先我后地競(jìng)爭(zhēng)了數(shù)十年，一直走到了今天。
走出困境
到目前為止，雖然在這場(chǎng)競(jìng)跑中，抗生素與致病菌的對(duì)抗看起來(lái)還具有幾個(gè)身位的優(yōu)勢(shì)，但細(xì)菌的突變與進(jìn)化總是以人類(lèi)難以察覺(jué)的方式進(jìn)行的，也就是說(shuō)這一恐怖的平衡有可能像壓倒駱駝的最后一根稻草那樣，突然間被打破。有些科學(xué)家甚至悲觀地認(rèn)為，人類(lèi)很有可能在21世紀(jì)在致病菌威脅之下，面臨無(wú)藥可用的困境，甚至?xí)雇说經(jīng)]有抗生素的時(shí)代。
為了避免這種境況的發(fā)生，多個(gè)領(lǐng)域的專(zhuān)家已經(jīng)行動(dòng)起來(lái)。首先需要我們做到的是合理使用抗生素，盡量延長(zhǎng)現(xiàn)有抗生素的壽命。比如醫(yī)學(xué)界已經(jīng)形成這樣的抗生素臨床應(yīng)用原則，即能使用低級(jí)的抗生素就不用高級(jí)的，能用一種抗生素解決的就不用兩種，輕中度細(xì)菌感染不聯(lián)合使用抗生素等。另外，雖然大家都清楚抗生素服用劑量過(guò)多會(huì)產(chǎn)生有害身體的副作用，但服用劑量偏少，達(dá)不到殺菌濃度同樣也很危險(xiǎn)。在這種亞致死劑量形成的選擇壓力下，極易誘導(dǎo)細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生。
其次，新型抗生素的研發(fā)應(yīng)當(dāng)加快腳步。例如萬(wàn)古霉素盡管付諸臨床已經(jīng)50余年，但仍然帶著抗生素之王的桂冠。相比上世紀(jì)四五十年代新品迭出的場(chǎng)景，最近30來(lái)，雖然病原菌的抗藥水平不斷提高，但出于成本、風(fēng)險(xiǎn)的考慮，致力于抗感染藥物研發(fā)的醫(yī)藥公司在不斷減少，迄今也僅有利奈唑胺、達(dá)托霉素和替加環(huán)素等少數(shù)抗生素獲批上市。對(duì)此，亟待各國(guó)政府采取政策與經(jīng)濟(jì)手段扭轉(zhuǎn)這一狀況。
最后，在對(duì)抗致病菌的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，需要碰撞出新的火花。譬如有科學(xué)家認(rèn)為除了直接殺滅細(xì)菌外，通過(guò)阻斷細(xì)菌之間“通訊”的間接方法在降低抗藥可能性的同時(shí)，同樣起到抗感染的效果。另有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，利用非抗藥菌比抗藥菌生長(zhǎng)速度快這一特點(diǎn)，挑起二者間的“內(nèi)斗”也有希望成為一種殺菌手段。這些匪夷所思的想法雖然在實(shí)驗(yàn)室中取得了成功，但在人體中是否能如法炮制仍是未知數(shù)，不過(guò)更多的選擇已然擺在我們面前。
作者為醫(yī)學(xué)博士、科學(xué)松鼠會(huì)成員
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